中国医科院药物所整合多学科研究抗炎新药

日前，从中国医学科学院药物研究所传来讯息，该所郭宗儒教授带领的课题组，将结构生物学、计算化学和药物化学等多个学科有机地整合在一起，形成技术平台成功地应用于新型抗炎药物的研制。他们与江苏恒瑞医药股份有限公司合作开展的“计算机辅助设计和药物化学的整合技术——抗炎药物COX-2抑制剂的研制”，获得2004年中华医学科技奖二等奖。

课题组在创新药物的研制中，利用结构生物学提供的受体蛋白三维结构，通过计算机分子模拟，从原子和基团水平上揭示受体与配体的结合模式；确定药效团；经分子力学、分子动力学和分子对接等评价受体与配体相互作用的程度；用药物化学原理指导设计与合成；分析二维或三维定量构效关系；利用生物活性信息，确定候选药物。具体表现为：选择环氧合酶-2(COX-2)为抗炎新靶标，设计选择性的COX-2抑制剂，研制有抗炎作用、无胃肠道刺激和心血管副作用，具有自主知识产权的新型药物；利用结构生物学提供的COX-2与抑制剂的三维结构，通过分子模拟，研究了其呈现选择性抑制作用的本质；根据选择性抑制剂与COX-2的结合模式和与COX-1结合的差异，确定了选择性抑制剂的药效团模型；依据药效团的特征，设计合成了吡咯酮类和吲哚类两系列化合物100余个，并以吡咯酮为例，用4条合成路线合成了两个系列的目标物，经体外方法测定了它们对COX-2和COX-1的抑制活性；用比较分子场分析法对合成的化合物及其活性进行三维定量构效关系研究，说明了进一步优化活性的结构改造方向；以COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib)为阳性对照，选择了12个高活性化合物进行体内抗炎活性试验，从中选择5个做耐受性试验，进而优选出两个做镇痛和药代动力学试验；提出“适度抑制”的概念，认为COX-1与COX-2在体内呈相互制约的平衡态，在消除炎症的同时，既不会产生胃肠道刺激，也无心血管副作用，这是候选物的重要根据；经过上述多层面的试验，经综合评价，选定了候选药物，定名为艾瑞昔布(Imre-coxib)。目前，艾瑞昔布已经完成I期临床试验，对健康志愿者未见不良反应，即将开始II期临床研究。

据悉，该研究已获得两项中国专利授权，申请了两项美国专利。