肝病的新药研发

美国耶鲁大学医学院郑永齐教授在本次大会上报告了肝病新药研发的现状。

拉米夫定和恩曲他滨是最早开发的L-脱氧胞苷类似物,具有抗乙肝病毒(HBV)活性而没有细胞毒和线粒体毒性作用。随后又证明了腺嘌呤D-核苷类似物阿德福韦和鸟嘌呤D-核苷类似物恩替卡韦为抗HBV新药。最近开发的L-胸腺嘧啶脱氧核苷类似物克立夫定(clevudine,L-FMAU)和替比夫定(telbivudine,L-dT)已进入抗HBV感染治疗新药的最后审批阶段。

所有这些化合物通过细胞内各自特异酶的磷酸化作用形成三磷酸代谢物,与HBV逆转录酶高度特异性地相互作用,抑制HBV病毒复制。HBV逆转录酶突变可抵抗上述药物的作用。

对拉米夫定耐药的病毒也表现出对恩曲他滨、克立夫定、替比夫定及恩替卡韦等耐药,但对阿德福韦敏感。临床上除克立夫定外,其他药物均观察到耐药现象,耐药发生的频率与药物作用的效应、治疗时间和剂量有关。上述药物抑制病毒复制,而对细胞中病毒DNA和RNA合成模板cccDNA无直接作用。药物需长期应用以减少HBV患者体内的病毒滴度,并可减少或延缓病毒性肝硬化和肝癌的发生。

除了寻找针对HBV逆转录酶的化合物外,其他HBV特异性大分子也可作为靶点。最近发现,Helioxanthin类似物可高选择性地抑制病毒RNA、蛋白及DNA的合成,可能成为治疗HBV感染的新的备选药物。

HBV病毒感染合并肝癌及其他肿瘤使抗HBV病毒感染的问题复杂化。理想的抗肿瘤药物应同时具有抗HBV感染的活性。郑教授的研究发现,L-脱氧胞苷类似物troxacitabine(L-OddC)具有上述特性,目前正在进行的临床试验将重点观察该药物对合并HBV感染肿瘤患者的疗效。

肝癌治疗过程中很容易产生耐药,应考虑多靶点、多功能抗肝癌药物的联合应用。美国耶鲁大学正在开展采用中药制剂PHY906与卡培他滨联合治疗晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。现代医学与中医药结合治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌将是今后发展的一个方向。