美发现潜力巨大的抗脑瘤药前体

通过对一类化合物如何抑制细胞信号途径进行分析，加州大学旧金山分校的研究人员找到了开发潜力巨大的抗脑瘤药物前体。他们发现，这种叫做PI-103的化合物对移植了人类神经胶质瘤的实验小鼠肿瘤细胞复制产生了独特和强大的抑制作用。这项研究的结果公布在日前出版的《肿瘤细胞》(CancerCell)杂志网络版上。而用于确定这种抑制剂在分子水平上作用的一种转录方法已在日前出版的《细胞》(Cell)杂志上公布。

神经胶质瘤是最常见的一种脑瘤疾病，并且非常难治。该研究显示，PI-103的独特效果是因为它能够攻击触发肿瘤扩散的一系列信号中的两个独立步骤。这种双重的“封锁”效应是它能安全且有效地抑制携带人类肿瘤的实验小鼠的肿瘤细胞扩增分子机制。

美国食品药品管理局在5年前审核批准了抗癌药物Gleevec，Gleevec是一种前景广阔的抗癌新药。该药也是全球第一个在市场上销售的以一种广泛存在的信号途径分子——激酶作为靶标的药物。目前，另外一种叫做脂质激酶的激酶家族正在成为重要的新靶标，其中PI3α激酶最受瞩目。已有研究发现，这种激酶在大脑肿瘤、乳腺癌、结肠癌和胃癌患者体中非常活跃。

作用于多个相关激酶的广谱化合物无可避免地会导致毒性，使其成为很差的药物候选前体。为了克服这个问题，加州大学旧金山分校霍华德休斯医学院的Kevan Shokat博士日前研发出一种能系统地抑制许多不同但相互联系的激酶的技术，从而确定出可能用于治疗脑肿瘤的重要靶标。发表在《细胞》杂志上的该研究成果显示，他们成功地合成了一个具有不同PI3激酶抑制剂的“面板”(panel)，并首次证明了这种抑制剂抑制不同PI3激酶能力的结构基础。他们使用这个新“面板”来剖析PI3激酶在胰岛素信号途径和肿瘤发生中的作用。

利用这种技术，研究人员研究出了治疗神经胶质瘤的方法。发表在《肿瘤细胞》杂志上的该研究成果显示，PI3激酶抑制剂（PI-103）对小鼠的神经胶质瘤产生了惊人的抑制效果。他们认为这种抑制剂是一种潜力巨大的药物候选前体，并且研究人员目前计划在一年内启动相关的临床试验。

霍华德休斯医学院的Weiss研究组发现，这种抑制剂具有双重作用：它能抑制PI3激酶和一种叫做mTOR的蛋白质激酶——该酶在PI3激酶的下游起作用并且是细胞营养系统的一部分。这两种酶都是一个回馈环路的环节。该研究组证明mTOR抑制剂在临床试验中能在抑制mTOR的同时活化PI3激酶。而新发现的这种抑制剂则能同时抑制PI3和mTOR激酶途径，因此能非常有效地抑制神经胶质瘤的生长。