干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议
目前对慢性乙型肝炎的治疗策略是最大限度地长期抑制病毒复制,或通过增强机体免疫反应,使机体能够清除病毒。干扰素治疗慢性乙型肝炎的根据就是基于恢复机体的免疫清除功能,同时又具有直接抑制病毒的作用。
既往研究已经证实,干扰素治疗慢性乙型肝炎在确定疗程内达到治疗终点的患者比例较高、结束治疗后具有较高持续应答率和后续效应。干扰素的治疗应答可提高患者的生存质量,延长患者生存期,改善预后,能减少肝硬化和肝癌的发生。
近年来干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究又有了新的进展,聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究设计严谨、疗效评价方法敏感、疗程长、样本数大且以亚裔患者为主,提供了更为科学的循证医学证据和临床应用的价值。
建议1:在治疗慢性乙型肝炎时,应当首先考虑追求更高的治疗目标,优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者,可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素α-2a。
建议2:在选择干扰素治疗时应当重视个体化治疗,可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况,在《指南》基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间,必要时可调整治疗方案。
建议3:在有抗病毒指征的患者中,对于年龄较轻的患者(包括青少年患者),对于近年内希望生育的患者,对于期望短时间内完成治疗的患者,对于机体免疫清除反应较强的患者[如病毒载量较低、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平较高、肝脏炎症程度较重],应优先考虑推荐干扰素治疗。
建议4:关于ALT为(1~2)×正常值上限(ULN)或ALT>10×ULN患者考虑干扰素治疗时,建议:① 对于长期轻度ALT水平升高[ALT为(1~2)×ULN]或正常的患者,如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或FibroScan检查提示肝脏有慢性病变,建议进行肝组织活检。如果活检显示有明显肝脏病理改变,应及时使用包括干扰素在内的抗病毒治疗。② 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)、考虑选择干扰素治疗的患者,应先密切观察病情变化,特别是ALT和胆红素水平的动态变化,同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降,或降低到10×ULN以下,就可以开始启动干扰素治疗。可根据患者情况按推荐剂量或先从小剂量开始。③ 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)的患者,如果考虑选择干扰素治疗,必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或在其指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化,必要时调整治疗方案。
建议5:关于干扰素的基本剂量和疗程及个体化调整,建议:① 对于治疗中外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L的患者,应当下调聚乙二醇干扰素剂量至135μg继续治疗,或延长注射间隔时间,并加强监测。对于外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L的患者,应当暂停使用,待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。② 对于治疗后达到我国《慢性乙型肝炎防治指南》中定义的“完全应答”标准患者,应维持治疗6个月以上,必要时可适当延长疗程。对于“部分应答”患者应当继续治疗,直至达到“完全应答”,再继续维持治疗,可视具体情况延长疗程。③ 如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应当加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗策略。如果患者的HBV DNA尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时,判断可能出现HBeAg血清转换有较重要的意义,已经有一定程度下降,建议继续观察治疗3个月(总疗程至少12个月),再根据患者应答情况决定是否调整治疗方案。
建议6:关于干扰素治疗中的监测、随访和处理,建议:① 治疗前应当作基线指标测定,包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)/直接胆红素(DBil)、血常规、B超或CT检查等,以及空腹血糖、甲状腺功能(TT3、TT4、TSH)测定。② 开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见专家建议5)。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间,直至每月监测1次。③ 治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALT和HBV DNA,明显下降后可延长监测间隔时间,直至每3个月1次,同时监测HBeAg和抗-HBe。④ 对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间,病情稳定的患者可每3~6个月随访1次。
建议7:在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,建议:① 不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。② 在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时,观察时间不宜过短,应当在治疗后6个月后,根据HBV DNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。
建议8:关于干扰素的不良反应处理,建议:① 对于治疗中发生外周血改变的患者按专家建议5处理。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。② 对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标(如TT3、TT4、TSH)升高或下降时,应与内分泌专科医生会同诊治,必要时可暂停干扰素治疗。
结 语
在干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床实践中,我们已有许多问题达成共识,也有些问题尚在进一步研究和探讨之中。在第二次《专家建议》研讨会议上,与会专家都提出了许多临床关注的问题,不少意见和看法具有普遍或共性的意义,有的属于个人的见解和认识,是个人经验。本《专家建议》中主要收集的是多数专家认可的意见。另外有些意见在取得了更进一步的研究结果支持后,将会在《专家建议》更新时再作补充。
对有的问题可能还需要进一步深入研究。如干扰素和核苷(酸)类似物的联合治疗,包括同步联合治疗或前后序贯联合治疗。有的研究如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗48周显示对HBV DNA有比单药治疗更强的抑制作用,但停药随访24周后的差异不明显。有的初步研究发现聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎,患者的肝组织中cccDNA水平下降,且与HBsAg滴度下降有关。但因病例样本数较少,还需进一步研究。
许多专家关注聚乙二醇干扰素治疗过程中HBeAg或HBsAg滴度的动态变化,认为这种量的变化往往是抗原消失或血清转换的前提,具有疗效预测作用。对于治疗过程中HBeAg和HBsAg滴度明显下降的患者应鼓励继续治疗,以争取获得更好的疗效。关于这些问题,还需要有进一步研究来加以阐明。