西妥昔单抗最新临床研究进展
2007年6月1日至5日,第43届美国临床肿瘤学会(ASCO)在美国芝加哥市召开。在精彩纷呈的学术报告中,有关西妥昔单抗的临床研究进展吸引了众多与会者的关注,现摘取其中有代表性的4项研究作一简要介绍。
EXTREME Ⅲ期研究结果
Vermorken等进行的多中心、随机Ⅲ期研究结果显示,在铂类一线治疗的基础上加用西妥昔单抗(Erbitux,爱必妥),可延长复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者的生存时间。[J Clin Oncol2007,25(18):6091]
既往的试验表明,表皮生长因子受体(EGFR)在几乎所有SCCHN患者中都有表达,这意味着使用EGFR靶向药物(如西妥昔单抗)可以治疗SCCHN。(Burtness,et al.J Clin Oncol2005,23:5440;Bourhis,et al.J Clin Oncol2006,24:2866)
Vermorken等的研究旨在评估西妥昔单抗,一种IgG1单克隆抗体,与常规化疗联合治疗复发和(或)转移性SCCHN的有效性和安全性。
该研究的病例纳入标准为:Ⅲ~Ⅳ期复发和(或)转移性SCCHN,且不适合局部放射治疗。
进入研究的442例患者被随机分为两组:A组患者(n=222)服用西妥昔单抗(初始剂量:400mg/m2,随后每周250mg/m2)+顺铂(第1天静脉输注100mg/m2)或卡铂(第1天AUC5)+5-FU(每日1000mg/m2持续静脉输注4天),3周为1疗程,最多治疗6个疗程;B组患者(n=220)使用的顺铂或卡铂及5-FU用法与A组相同,当患者不能耐受化疗毒性或疾病进展时开始使用西妥昔单抗。
研究的主要终点为总生存时间(OS);次要终点包括:无病生存、有效率、疾病控制率、安全性与患者生活质量。随机化时的分层因素(Stratification factors)包括既往化疗(如果患者接受局部晚期SCCHN治疗,入组前至少6个月完成治疗)和生存质量评分(KPS)<80与KPS≥80。
研究结果显示,1年内442例患者在欧洲35个地区被随机分组。A、B两组患者的基线特征包括:男女比例为399/43,中位年龄57岁(33~80岁),中位KPS评分80(50~100),既往治疗包括外科手术、放射治疗(RT)、诱导化疗或化疗与放疗联合。肿瘤的主要高发部位是咽部(47%),其次是喉部(25%)。生存分析显示,单纯化疗(B组)患者的中位生存时间为7.4个月,化疗+西妥昔单抗(A组)的中位生存时间为10.1个月,两组相比有显著差异(P=0.036)。
结论:与标准化疗相比,化疗+西妥昔单抗对患者生存具有临床益处。10.1个月是在Ⅲ期试验中观察到的最长生存时间。有关次要终点的分析正在进行中。
CRYSTAL Ⅲ期研究结果
Van Cutsem 等进行的随机Ⅲ期临床试验CRYSTAL结果显示,伊立替康+5-FU+亚叶酸钙(FA),即FOLFIRI方案联合西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌(mCRC),可显著延长患者无进展生存期(PFS)。[J Clin Oncol2007,25(18):4000]
在既往接受治疗的mCRC患者中,西妥昔单抗联合以伊立替康为基础的治疗方案已经被证实有效。该研究旨在比较西妥昔单抗与标准化疗方案FOLFIRI联合与单纯用FOLFIRI一线治疗EGFR表达阳性的mCRC患者的疗效。
患者按1:1被随机分为A、B两组。A组接受西妥昔单抗(初始剂量:400mg/m2,随后每周250mg/m2)+每2周1次FOLFIRI(伊立替康180mg/m2,FA400mg/m2,5-FU快速推注400mg/m2,随后持续46小时静脉输注2400mg/m2);B组仅接受FOLFIRI方案治疗。
主要终点是无进展生存期;次要终点包括总生存期、有效率(RR)、疾病控制率和安全性。
结果显示,2004年8月至2005年10月,1217例患者被随机分组,608例被分入A组,另外609例被分入B组[所有患者中60%为男性,中位年龄61岁,ECOG-PS评分:0分占54%,1分占43.5%,2分占2.5%]。A组与B组相比,中位PFS显著延长(8.9个月对比8个月,P=0.036);A组的RR显著增加(46.9%对比38.7,P=0.005)。两组治疗均可被很好地耐受,主要的3~4级不良反应包括:中性粒细胞减少症(A组:26.7%,B组:23.3%)、腹泻(A组:15.2%,B组:10.5%)、皮肤反应(A组:18.7%,B组:0.2%)。
结论:西妥昔单抗与FOLFIRI联合使用可显著增加患者RR,显著延长接受一线治疗mCRC患者的PFS,降低疾病进展相对危险约15%。联合治疗的相关副作用是已预料到的中度腹泻和与单纯FOLFIRI相比更多的皮肤反应。
EPIC Ⅲ期研究结果
Maurel等进行的EPIC试验是一项国际多中心Ⅲ期临床研究,旨在观察西妥昔单抗加伊立替康对既往以奥沙利铂为基础治疗失败患者的疗效。该研究结果显示,西妥昔单抗联合伊立替康可显著改善mCRC患者的PFS和RR,并可更好地维持患者的生活质量。[J Clin Oncol2007,25(18):4003]
EPICⅢ期临床试验目的是检测西妥昔单抗对治疗前EGFR表达阳性的转移性结直肠癌(mCRC)患者的生存影响。患者被随机分入西妥昔单抗(初始剂量:400mg/m2,随后每周250mg/m2)与伊立替康(350mg/m2,每3周1次)联合治疗组和单独使用伊立替康组。
主要终点是总生存期(OS),次要终点之一是生活质量。通过欧洲癌症研究治疗组(EORTC)QLQ-C30问卷调查3.0版本来评估该试验患者的健康相关生活质量(HRQoL)。治疗前患者完成了该问卷调查,在第一次随访时和每隔两个疗程(每个疗程3周)时随访患者。采用Wei-Lachin测试比较两组患者的HRQoL。
结果显示,两组患者基线时的人口学特征相似。西妥昔单抗+伊立替康组(n=648)在PFS(HR:0.69,P<0.0001)、RR(16.4%对比4.2%,P<0.0001)方面优于单用伊立替康组(n=650)。虽然两组的OS相当,但由于伊立替康单独使用组中46%的病例接受了西妥昔单抗治疗,其中89%与伊立替康联用,所以两组OS结果可能受此交叉治疗的影响。两组基线时HRQoL评分无显著差异,但治疗后总体健康状况、功能(躯体、角色、情绪、认知)及症状(乏力、恶心或呕吐、疼痛)等项的评分具有显著差异。而且评分有利于西妥昔单抗联用伊立替康组。
与伊立替康组相比,西妥昔单抗+伊立替康组在HRQoL15项中有10项的评分始终更高,全球健康状况评分、疼痛、恶心也有显著差异(P=0.047,P<0.0001,P<0.0001)。
总之,西妥昔单抗联合伊立替康组与单独使用伊立替康组在改善PFS和RR方面具有显著差异,而且联合治疗组可更好地保持HRQoL,临床症状(疼痛、恶心、失眠)更少发生恶化,总体健康状态评分也保持良好。
胃肠道肿瘤研究组(AIO)多中心Ⅱ期研究结果
Lordick等进行的研究结果显示,西妥昔单抗加每周FUFOX方案(奥沙利铂+5-FU+FA)一线治疗转移性胃癌有效。[J Clin Oncol2007,25(18):4526]
既往的临床研究已经证实,西妥昔单抗与FUFOX方案联合一线治疗mCRC有效。Lordick对联合方案治疗晚期胃癌的疗效进行了评价。
入选患者第1次静脉输注西妥昔单抗400mg/m2,随后每周250mg/m2并联合FUFOX方案(奥沙利铂50mg/m2+5-FU2000mg/m2+DL-FA200mg/m2d1,8,15,22qd36)。
研究的主要终点是根据RECIST标准评估疗效。依据美国国立癌症研究所(NIC)CTC3.0版本报告治疗方案的毒性反应。
结果显示,从2005年4月至2006年3月,在7个研究中心的52例患者中,13例为女性,39例为男性,中位年龄63岁(38~80岁),ECOG-PS评分0的患者19例,评分为1的25例,评分为2的8例。累及的器官部位中位数为3处(1~5处):肝脏46%,腹膜31%。
46例可评估病例的总有效率为65.2%(95%CI:49.8~78.6),包括4例完全缓解和26例部分缓解,其中18例患者已被确认。未检测到EGFR患者的有效率为76.5%,可检测到EGFR患者的有效率为54.2%。意向性治疗(ITT)分析显示,中位疾病进展时间(TTP)为7.6个月(95%CI:5.0~10.1),中位生存时间(OS)为9.5个月(95%CI:7.9~11.1)。
总之,无论免疫组化法(IHC)检测EGFR结果如何,西妥昔单抗加FUFOX对转移性胃癌都均有效。