关注吸入型胰岛素所致肺部风险

继去年10月美国辉瑞公司宣布停售其胰岛素干粉吸入剂Exubera半年之后，4月9日，美国食品药品管理局（FDA）发出警告，Exubera可能导致肺癌风险，辉瑞也更新了该产品的标签，增加了关于在使用此药的患者中观察到肺癌病例的警告语。对吸入型胰岛素安全性的新一轮关注之潮再次掀起。

争议早存

Exubera应用于肺部是否安全其实早已是关注的焦点。该产品上市前，即有临床试验数据显示其有引起肺癌的危险性。正因其安全性数据不尽如人意，Exubera的上市申请迟至2006年由欧洲药物管理局（EMEA）通过后，才获得FDA的批准。在批准该产品上市时，FDA的专家咨询小组就号召对其进一步研究，以考察其在有潜在肺脏疾病患者中的安全性，并对适用人群范围作了一些使用限制，如肺部疾病病情不稳定或无法控制的患者不能使用，吸烟或戒烟6个月内的患者不可使用，哮喘、气管炎、肺气肿患者不推荐使用；在使用过程中需要进行肺功能检查等。去年6月举行的美国糖尿病协会年会上，Exubera的长期安全性仍然是受普遍关注的议题。

而辉瑞公司也曾就Exubera的长期安全性公布了一项历时8年的Ⅲ期临床试验结果，但由于患者数量太少，对照组中的患者没能坚持两年以上而无法提供可以进行长期比较的对照组数据，以及肺功能检测目前并无标准化程序等原因，长期使用吸入型胰岛素患者的肺功能受影响程度与注射胰岛素患者相比究竟有多大差异，还难有定论。

去年10月，辉瑞公司做出停售Exubera的决定时，虽然强调其主要原因是商业运作的不佳，而并非安全性问题，然而，其肺部安全性一直被业界人士质疑。

最近，辉瑞公司宣称，临床试验结果显示，在使用Exubera治疗的4740个患者中，出现6例新发原发性肺癌病例，而对照组4292人中只有1例。同时，在对该药的上市后再评价研究中，也出现了1例新发肺癌。为此，辉瑞公司更新了产品标签，增加了在服药患者中观察到肺癌病例的警示。但由于所有肺癌患者均有吸烟史，而且目前被观察到的病例太少，还不能确定患肺癌是否与使用Exubera有明确的因果关系。

可能诱因

上海医药工业研究院的金方教授从事吸入剂的研发已有十余年,她分析认为，干粉吸入型胰岛素对肺的危害可能和以下三个因素有关。

首先是其长期应用造成的损伤。全方教授指出，糖尿病患者需要长期给药，肺部吸入并非是长期给药的常规途径。由于肺部既属于机体的开放性器官，又是循环系统进行气体交换的重要场所，功能十分重要，但同时它又是比较敏感的部位，容易遭受侵袭而受到损害，当空气中的粉尘微粒、各种病原体及各种化学物质的毒性和数量超过肺本身的免疫防御能力或产生超敏反应时，均可导致毒性反应。临床研究也发现，药物及辅料等对气管、支气管或肺泡的轻微影响，均可能在长期给药过程中对肺功能造成损伤。比较其他吸入剂，如治疗哮喘等疾病的产品多是在疾病发作时才给予应用，时间较短，胰岛素吸入剂却要每天给药3~4次，长期使用，反复刺激对肺部的安全性自然存在不利作用。

其次，辅料的影响也不可忽视。由于肺部不同于消化道，无法进入体循环的药物和辅料较难被清除出体外，长期积累势必造成不良影响。因此，金方教授一直强调这样的观点，在肺部给药中，所用的辅料种类和用量要尽可能地少，如果必须要用，也应是人体可接受的，并尽可能通过制剂手段减少辅料进入支气管以下的部位，以减少对肺部的损害。Exubera是胰岛素与辅料形成的共聚物微粉，进入肺部时所产生的不良影响当然也就大于单纯的胰岛素。虽然Exubera在设计时注重释药的安全性，没有使用渗透促进剂，但还是添加了两种主要的辅料——常规吸入剂中不太常用的甘露醇和柠檬酸。金方教授解释，甘露醇常用于注射剂，可溶于水，不会造成渗透压、pH值的明显变化，一般比较稳定和安全。柠檬酸则，它是泡腾片常用的辅料，由于它是酸性物质，聚积于局部可能会改变微环境的生理状态，长期应用有可能对肺部有所刺激。

另外，金方教授还提到，多肽药物本身也可能会增加肺部的风险。胰岛素是一种多肽，尽管Exubera为重组人胰岛素，但在正常生理状态下，胰岛素是进入体循环或贮存于肝脏的，因而存在于肺部的吸入胰岛素对于肺组织而言则相当于“异体蛋白”，有可能会引起肺部的气道高反应。这就提示我们在选择吸入给药的药物时，要权衡利弊。她认为，对于治疗肺部本身疾病，的提倡以肺部途径给药，而要通过肺部给药发挥全身治疗作用、并需长期使用的，则对其安全性提出了更高的要求，需要充分考虑其风险和收益。

警示犹在

继辉瑞之后，礼来公司和诺和诺德公司今年也中止吸入型胰岛素的研发计划。这再次警示，新药研发是一项难克之战，前方随时可能出现险情。

金方教授再次强调，在新药的研发过程中，必须把新药的安全性作为首要考虑因素，并给予高度重视，这直接导致在研发过程中考虑选择什么药物，选择什么辅料，进行全盘规划。而对于多肽药物吸入用药的研究，她本人一直坚持认为，此领域仍是国际药剂学的研究热点，依然很有前途的，只是“我们所做的工作应该更多、更扎实。”

“不应过早盖棺定论”也许是Exubera最恰如其分的墓志铭，因为目前发现的所有使用Exubera的肺癌患者均有一个共同点——即具备吸烟史，其肺部的功能、胰岛素吸入水平自然不能和未吸烟的适用人群相比，加之观察到的病例数太少，两者的因果关系并未最终明确。

此外，另一家吸入型胰岛素开发者MannKind公司还依然坚持着，其吸入型胰岛素Technosphere已进入了糖尿病治疗的三期临床试验阶段。他们近日重申，将继续致力于该产品的开发。