联合用药可使更多冠心病患者胆固醇达标

血浆胆固醇水平是冠心病危险的重要预测因素，血浆胆固醇升高，则冠心病的发病率及死亡率升高。高胆固醇血症是冠心病的主要可调整因素之一，降低胆固醇水平可降低冠心病事件的发生率。根据全美胆固醇教育计划(NCEP)的成人治疗专门小组III(ATPIII)指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗目标，对于患有冠心病或冠心病等危症的患者，LDL-C治疗目标为<100毫克/分升；无冠心病或冠心病等危症，但至少存在两个危险因素的患者应<130毫克/分升；无冠心病或冠心病等危症，危险因素少于两个的患者应<160毫克/分升。

他汀类药物应用的局限性

在过去50年间，已经开发出了多种代表不同调脂治疗策略的药物。1955年，烟酸成为首个调脂治疗药物；1961年胆汁酸鳌合剂上市；1967年贝特类药物上市。但这些药物或副作用大或费效比低，临床使用情况并不理想。直到1987年，代表血脂异常治疗新进展的他汀类药物问世，并开始广泛用于临床治疗。然而，根据我国第二次血脂治疗现状的调研结果显示，在使用他汀类药物治疗的冠心病患者中，达到治疗目标LDL-C<100毫克/分升的高危患者和LDL-C<70毫克/分升的极高危患者比例分别只有39%和23%。

随着循证医学证据的不断积累，NCEPATPIII指南对LDL-C的治疗目标也向着“更低一些更好”的方向推进。然而，在使用他汀类药物治疗的患者中，大部分未能达到LDL-C治疗目标，这是为什么呢？

他汀类药物主要抑制肝脏胆固醇的合成,其疗效具有剂量依赖性，要增强LDL-C的降低效果，需要加大治疗剂量。可是，任何一种他汀类药物均存在“6规律”，即药物剂量加倍，LDL-C仅进一步降低约6％。也就是说，他汀类药物在初始剂量后采用翻倍剂量进行治疗所获得的进一步治疗效果相对较小。不仅如此，随着他汀类药物剂量的增加，不良反应的危险性也随之上升，大剂量他汀类药物治疗会导致相当多患者的肝酶水平超过正常上限的3倍以上，比如阿托伐他汀的剂量由40毫克增加至80毫克时，转氨酶水平升高的患者比例由0.6％上升至2.3%。

抑制吸收降低血浆胆固醇的新途径

人体内胆固醇有两个主要来源，即肝脏合成和肠道吸收。肠道吸收的胆固醇来源于饮食和胆汁，在每天进入肠道的1300~1700毫克胆固醇中，大约一半被吸收。胆固醇在肠腔内被胆汁酸乳化形成混合脂质微团（胆固醇微团），微团将脂质由肠腔运送至肠黏膜表面，经肠道细胞吸收后游离胆固醇被酯化并装配成乳糜微粒(CMs)分泌入淋巴，继而进入血液。

降胆固醇药物可作用于这个过程中的多个环节：树脂类药物提高粪便胆汁酸物固醇则干扰胆固醇微团的形成。由于胆固醇转运蛋白（NPC1L1）参与胆固醇从肠腔进入肠黏膜上皮细胞的过程，因此NPC1L1抑制剂可在此环节阻断胆固醇的吸收。

依折麦布是胆固醇吸收抑制剂中的首个药物，分布于小肠的刷状缘抑制NPC1L1，阻止胆固醇由肠腔吸收进入小肠细胞中。依折麦布在小肠或肝脏经饱和葡萄糖醛酸途径代谢后转化为依折麦布－葡萄糖醛酸，向胆汁中转移，再向小肠道腔内排泄，接受脱饱和后再吸收，然后重复这样的肝肠循环。原药和代谢物均能抑制胆固醇吸收，而且代谢物比原药能更有效地抑制胆固醇吸收。通过肝肠循环，葡萄糖醛酸代谢物反复运送至肠道，从而延长药物的作用时间，减少胆固醇由肠道向肝脏的运输，减少肝脏胆固醇的储存并增加胆固醇由血液中清除。有研究表明，与安慰剂比较，依折麦布显著抑制肠道54％的胆固醇吸收，而不影响胆酸和脂溶性维生素的吸收，同时具有良好的安全性和耐受性。

联合治疗是方向

依折麦布作为胆固醇吸收抑制剂类调脂药，与他汀类药物的作用机理互补。两者联用，可同时抑制胆固醇的吸收和合成两个来源，从而起到强效降低胆固醇的作用。有研究显示联合用药比单用他汀类药物可进一步降低LDL-C水平达18%~24%。在患有冠心病或冠心病等危症的患者中，依折麦布联合他汀类药物治疗的LDL-C达标率近70％，而单用他汀类药物治疗的患者仅为17％。

依折麦布联合他汀类药物治疗的适应人群：在标准剂量他汀类药物治疗下不能达标的患者，尤其是高危/极高危患者；不能耐受或仅能耐受小剂量他汀类药物治疗的患者，如出现转氨酶升高、肌炎、肌病等；特殊人群患者，如家族性高胆固醇血症患者、纯合子谷甾醇血症患者。

冠心病患者强化降脂的最终目的是在疗效与不良反应中取得平衡，达到挽救生命的目的。依折麦布联合他汀类药物治疗双重抑制胆固醇的合成和吸收，较他汀类单药治疗更有效降低LDL-C，可帮助更多患者治疗达标。