MDR机制在胃肠肿瘤治疗中的预测作用及预后价值

当暴露于一种化疗药物后，可能出现对许多种化疗药物的耐药，即获得多药耐药（ＭＤＲ）表型。ＭＤＲ中首先被研究同时也是研究最多的是ＭＤＲ１基因，该基因编码１７０ ＫＤａ的膜蛋白（Ｐ－１７０、Ｐ－糖蛋白），这种膜蛋白是细胞膜上的泵，它可以将化疗药物从细胞内挤出细胞外，从而导致耐药。

迄今为止，已鉴定了ＭＤＲ许多其他基因。这些基因很多都是编码膜泵，类似Ｐ－１７０，统称为ＡＴＰ结合群。其中研究最多的是多药耐药蛋白（ＭＲＰ），目前已经发现其有７个亚型（ＭＲＰ１～ＭＲＰ７），每个亚型的耐药谱稍有差别，新近发现的是乳腺癌耐药蛋白ＢＣＲＰ。除此之外，还有其他一些具有多药耐药表型的蛋白，主要是拓扑异构酶Ⅰ和 Ⅱ、肺癌耐药蛋白（ＬＲＰ）、Ｖａｕｌｔ蛋白家族、类谷胱甘肽－Ｓ－转移酶ｐｉ亚型的解毒酶、热休克蛋白（ＨＳＰ）如 ＨＳＰ－２７等。在体外肿瘤模型和临床上均有上述酶的相关研究。实验室可以模拟产生或逆转多药耐药，主要通过模拟作用底物产生竞争性抑制或利用反义寡核苷酸抑制ｍＲＮＡ表达，目前在临床上获得的结果尚不肯定，有些甚至是相互矛盾的。

ＭＤＲ１基因是胃肠肿瘤中研究最多的多药耐药基因，尽管实际上在胃肠肿瘤耐药中已经发现许多其他的耐药机制。某些胃肠道细胞表达ＭＤＲ１基因，也包括许多其他与多药耐药相关的解毒机制。因此，许多源于胃肠道细胞的肿瘤不仅表达ＭＤＲ１，也表达ＭＤＲ大家族的其他基因。另外，ＭＤＲ１基因是否表达与有无使用化疗药物无关，但其高表达常预示结肠癌细胞侵袭性强，但这些结果还只是实验室模型的研究，目前临床上并未得到重复。易使人混淆的问题是，ＭＤＲ机制多在分化良好的肿瘤细胞中优先表达，这也掩盖了确定ＭＤＲ表型作为独立预后因素的价值。