含马兜铃酸中药毒性作用机理阐明

历时4年的国家中医药管理局重大专项课题“含马兜铃酸中药安全性研究”，日前由中国中医科学院中药研究所、广安门医院，卫生部中日友好医院和天津中医学院完成，并顺利通过了专家组验收。

在上个世纪末期，关木通、广防己及其相关制剂引起肾功能衰竭的事件，引起国内外医学界的高度重视，导致美欧国家先后禁止或限制含关木通、广防己在内的十几种中草药和中成药的进口。这种情况引起了我国政府有关管理部门及科研机构的高度重视，国家中医药管理局就此设立重大专项，开展对含马兜铃酸中药安全性研究。

科研人员在文献研究中发现，尽管早在1964年国内就有关木通导致急性肾衰竭的报道，但1995版以前的各版《中国药典》对两药的毒性均无任何提示，2000年版《中国药典》也只标明关木通“有毒”，对广防己的毒性仍然只字未提。同时发现，关木通最早出现于1963年版《中国药典》，历代本草中均无记载，可以认为关木通是近现代出现的品种。1935在陈存仁的《中国药学大辞典》中出现了关木通，推测其当时已在全国流通。至20世纪40年代，关木通在全国已成为主流商品。现在使用的广防己同样在历代本草中没有记载。清代《阳春县志》、《恩平县志》被认为是广防己的最早记载。《药物出产辩》表明广防己于20世纪30年代已在全国流通。

在药学研究、毒理学研究及毒代动力学研究中，科研人员通过对大鼠的毒理实验和227例含马兜铃酸中药肾损害患者的临床观察，提出关木通和广防己提取物（AA1）毒性作用靶器官首先累及肾脏和泌尿系统，其毒特点为慢性蓄积性，肾脏病理损害过程为急性肾功能损害-肾小管功能损害-肾小管间质纤维化；尿β-微球蛋白可以作为肾小管功能早期损害的参考指标；马兜铃酸可通过血脑屏障在脑组织中蓄积。广防己引起的急性肾损害主要表现为急性肾小管坏死。阐明了关木通和广防己以及龙胆泻肝丸等毒性作用机理，并对中毒剂量给出较准确数据。

专家组认为，该项研究率先在国内对关木通和广防己以及龙胆泻肝丸进行了全面系统的基础与临床研究。明确了含马兜铃酸中药慢性中毒特征为慢性蓄积性中毒，其靶器官首先累及肾脏；慢性马兜铃酸肾脏病理变化特征主要为寡细胞性慢性间质纤维化。研究者以分不同剂量给予大鼠灌胃，复制出急性肾功能损害及慢性肾间质纤维化的病理发展过程，对指导其他含马兜铃酸中药或马兜铃酸的毒性研究具有重要的参考价值。对临床了解含马兜铃酸中药中毒过程和作用机理具有重要意义。此外，研究者还进行了广防己马兜铃酸提取物的毒代动力学研究，揭示了广防己所含马兜铃酸体内代谢过程与其他药物代谢的不同规律，发现马兜铃酸及其代谢物在肾、肺等组织具有明显蓄积作用。

专家认为，课题总体研究水平达到国内外先进水平，研究人员进行的基础研究和回顾性的临床研究结果，对有关部门对含马兜铃酸中药以及制剂采取相关的管理政策有一定的参考价值。