聚焦硝酸酯类耐药

硝酸酯类血管扩张剂是治疗冠心病心绞痛的常用药物,但是近年常有硝酸酯类耐药的相关报道，引起了临床医生的重视。

硝酸酯类耐药现象

硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时后,其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。临床表现为患者对同一剂量的硝酸酯类药物的临床效应下降或消失,或伴有运动耐量的降低,必须增加剂量或合并其他措施(伍用巯基供体或短暂停药)才能维持原来的效应。

在硝酸酯类耐药现象中有假性和真性耐药。假性耐药是指因血管外因素所致的硝酸酯耐药现象，其机制为神经、内分泌反馈调节和循环血容量增加,发生在硝酸甘油治疗早期(24～48小时)，即一开始大剂量的硝酸酯类就无血液动力学效应,常见于伴有右房高压或周围水肿的慢性心力衰竭患者。假性耐药用利尿剂可逆转。

真性耐药是指血管自身因素所致的耐药现象。其耐药现象的发生、消失均迅速,任何硝酸酯类制剂连续应用48～72小时后,即产生耐药,而经过一个短的停药期(24小时)后,耐药迅速消失。

硝酸酯类还存在交叉耐药现象，即不同制剂或不同给药途径之间均可发生交叉耐药,如用硝酸甘油贴膏产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象,这是因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为一氧化氮而发挥作用的。

硝酸酯类耐药还有一个“特异耐药现象”，即：同一个体不同血管床，硝酸酯类耐药性亦不同,一般先是静脉血管床产生耐药，其次是小动脉，最后为大动脉；不同系统器官的耐药时间不同，硝酸甘油治疗第1小时内就发生体液向血管内转移，但24~48小时的注射后，肺毛细血管楔压才上升至治疗前水平，在治疗72小时后才对心外膜冠状动脉的舒张作用丧失。

硝酸酯类耐药发生机制

硝酸酯类耐药性有关的机制尚未完全清楚,可能有几种机制共同参与。近年来关于硝酸酯类耐药机制的学说有多种。

巯基耗竭学说。这种被普遍接受的经典学说认为，硝酸酯类在血管平滑肌的作用是通过酶与非酶反应，与巯基结合形成亚硝酸硫醇，再转化成一氧化氮。一氧化氮激活鸟苷酸环化酶,导致细胞内环磷鸟苷(cGMP)增多,继而胞浆内Ca2+浓度降低,平滑肌松弛。由于持续应用硝酸酯类会导致巯基耗竭,激活型鸟苷酸环化酶减少，则扩血管效应减弱而出现耐药。

神经激素激活学说。由于硝酸酯类的直接扩血管作用,反射性引起血浆儿茶酚胺、精氨酸加压素、血管紧张素II、醛固酮水平的增加。由于缩血管物质增加,抵消了硝酸甘油的扩血管反应，以及血容量增加的因素起作用。健康者硝酸甘油贴膏治疗时,神经体液会发生变化：用药期间肾上腺素明显升高,间歇期正常,提示治疗期间有激活神经内分泌系统的作用。另外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活在硝酸酯类耐药中也起着很重要的作用。研究表明，使用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利、苯那普利或血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦可防止耐药产生。

超氧阴离子增加学说。这种学说认为，硝酸酯类耐药可能是由于激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，高水平的血管紧张素II激活血管内膜的内皮细胞和平滑肌细胞氧化酶的活性，而产生超氧阴离子。超氧阴离子与硝酸甘油转化的一氧化氮结合，导致大量一氧化氮失活而表现耐药。有研究发现，用硝酸甘油0.4毫克/小时连续给药3天后,去血管内膜的兔主动脉环对硝酸甘油扩血管反应增强,而保留血管内膜的主动脉环反应减弱,并发现硝酸甘油治疗后血管内膜超氧阴离子水平是对照组的两倍,且其耐药现象可被超氧阴离子清除剂脂质超氧化物歧化酶所阻断。

内皮素-1分泌增加学说。这种学说认为，硝酸酯类药物连续使用时,血管平滑肌细胞分泌内皮素-1增加,内皮素-1通过直接与特异性受体结合，产生较强的缩血管作用，同时还激活蛋白激酶-C，蛋白激酶-C作为缩血管物质的第二信使,增强血管对血管紧张素II反应。目前已经用细胞免疫方法证实，硝酸甘油治疗后内皮素-1增加。

硝酸酯类耐药的防治

间歇给药法、偏心给药法和增量法。间歇给药法可防止耐药,其间歇期取决于药物的半衰期,保证每日有一定的无硝酸酯期:硝酸甘油需大于8～12小时；消心痛需大于12～14小时。偏心给药法即在7：00、12：00、17：00或8：00、15：00时给药，可避免产生耐药。

但是不是所有的患者都可以采用间歇给药法或偏心给药法，在严重不稳定性心绞痛时，采用间歇给药法或偏心给药法时，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的零点现象或反跳现象。为避免零点现象，可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予消心痛5毫克、10毫克、15毫克,可避免耐药和零点现象。也可采用偏心给药法，并在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发生。对于稳定性心绞痛可采用体力活动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，这样也可避免耐药产生。

联合用药。预先给予卡托普利能防止或逆转耐药发生,卡托普利可提供巯基，同时还有减少血管紧张素II的作用。另外，联合使用其它血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，如依那普利、苯那普利及氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等可抑制血管紧张素II和蛋白激酶-C激活，从而防止耐药产生。

使用硝酸酯的同时可联合应用β-受体阻滞剂，其机制是抑制硝酸酯所致的神经内分泌激活。卡维地洛可有效预防耐药，除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。联合使用其他氧自由基清除剂，如维生素C、维生素E等药物，清除超氧阴离子而减少一氧化氮灭活，可防止硝酸酯耐药现象的产生。补充叶酸也可防止耐药性的发生。

如果开始使用静脉硝酸甘油无反应,即为假性耐药，可给予速尿来克服假性耐药现象。限制水钠的摄入,可改善心力衰竭时的假性耐药。