英国MHRA公布文拉法辛安全性评估结果

日前，英国药品和健康产品管理局（MHRA）公布了有关文拉法辛（Venlafaxine）新的安全性评估结果，尤其是对过量使用文拉法辛引起毒性反应的评估，并随之更新了药品说明书。

文拉法辛为选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）抗抑郁药，1994年在英国上市，用于治疗抑郁症。已发现文拉法辛过量使用，无论是单独用药还是联合用药，都可产生致命的毒性反应。回顾性分析表明，文拉法辛过量死亡的发生率明显高于选择性SSRIs药物，同时考虑到该药可能引起致命的心脏毒性，2004年12月MHRA对文拉法辛采取了限制性措施（仅用于中到重度抑郁症患者，必须由专业医师指导使用，忌用于有心脏疾患的患者，需要进行ECG和电解质监测），并开始对该产品的安全性，尤其是药物过量的毒性反应进行评估。

评估结论

经过评估，MHRA的人用药品委员会就文拉法辛剂量相关的毒性问题，以及比较文拉法辛与SSRIs和三环类抗抑郁药的安全性后，得出以下结论：

文拉法辛过量使用能够产生多种毒性反应，虽然大多不会危及生命，但偶然在剂量≥2克时也会导致死亡。可能的死亡原因包括心脏毒性、癫痫、5-羟色胺综合征/肌肉毒性、中枢神经系统作用，但主要的死亡原因还不清楚。

已发现患者对文拉法辛毒性的敏感性存在很大的个体差异，但对此没有很好的解释。从药效学方面考虑，某些存在心脏疾患、癫痫史、酗酒史等的患者，毒性反应的风险可能增加。从药代动力学方面考虑，一些患者，如CYP2D6低代谢人群（尤其是服用强效CYP3A4抑制剂），由于文拉法辛在体内的暴露量增加，毒性反应也可能增加。

药物在敏感人群中引起自杀行为可能是增加总体死亡率的因素，排除此可能性的数据并不充足。已有证据表明，儿童使用抗抑郁药自杀风险升高，而这种效应在青年人中也可能存在。但这种作用很小，因证据不足，尚无法比较文拉法辛和SSRIs的自杀风险。

文拉法辛潜在致命的毒性反应较三环类抗抑郁药低，但较SSRIs高。据估计，文拉法辛过量使用导致的死亡率在1/330和1/500之间，明显高于相同剂量的氟西汀（SSRIs）。

要分析文拉法辛与SSRIs毒性不同的可能原因，还需要大量的研究和可靠的数据，这正是目前所缺乏的。尽管一些临床前数据表明，文拉法辛过量可能出现心脏毒性，但上市后该产品引起心律失常的报道较为罕见。观察性研究和系列病例研究不能证明文拉法辛比SSRIs心脏毒性更高，然而，排除文拉法辛心脏毒性的证据也不充足。文献和不良反应自发报告系统数据提示，文拉法辛过量使用较SSRIs更易导致癫痫发作、5-羟色胺综合征和肌肉毒性。

管理措施

针对以上结论，该委员会建议采取以下措施以减少文拉法辛过量使用带来的风险。

文拉法辛作为SSRIs后的二线抗抑郁药使用。委员会认为，此前的限制措施不能确保轻度抑郁症患者得到安全的治疗，也没有更多证据证明在治疗严重的抑郁症方面文拉法辛比SSRIs更有效。

对药品包装进行限制。使用一种两周用量的包装可能对减少该药品的风险有作用，尤其是在刚开始使用文拉法辛或剂量调整时。

鉴于与该产品剂量相关的毒性反应，以及重度抑郁症患者自杀风险增高的情况，使用高剂量文拉法辛（≥300毫克）必须由专业医师监护。

在文拉法辛的说明书中加入相关禁忌和警告，包括以下几方面内容：

心脏毒性：心脏毒性可能是文拉法辛高剂量致死的原因之一，已有高危人群使用该药导致室性心律失常的证据。因此应该警告有心脏疾患的患者使用文拉法辛可能导致心律失常的风险增高。专家组认为，ECG和电解质监测对减少风险并没有太大作用，应从说明书中去掉。

高血压：证据表明，文拉法辛（尤其是高剂量）可能导致血压升高，且在一些患者中尤为严重。因此对高血压不能控制的患者使用文拉法辛是不适当的，高血压应作为禁忌证。

合并使用SSRIs：由于可能的药效学和药代动力学相互作用（尤其是在高剂量下），文拉法辛与SSRIs合并使用应该在专业医师的监护下进行。

其他相互作用：只有在必要的情况下才合并使用CYP3A4强效抑制剂（如红霉素、蛋白酶抑制剂等），或合并使用可抑制CYP2D6和CYP3A4的药物。