肿瘤多药耐药机制的研究进展

多药耐药(MDR)系指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物出现耐药性的同时，对其他多种结构不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也有耐药性。随着肿瘤化疗药物的广泛应用，肿瘤的耐药性问题越来越突出，已成为肿瘤有效治疗的主要障碍之一。

目前研究肿瘤耐药机制主要是从MDR基因表达的产物入手，探讨此类产物引起的耐药机制。主要有P－糖蛋白(P－gP)、细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽转移酶(GST)、DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ(TOPOⅠ、Ⅱ)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药蛋白(LRP)等。

P－糖蛋白(P－gP)

P－gP是一种跨膜糖蛋白，由MDR1基因编码所产生，起外流泵作用，能将抗肿瘤药物逆浓度从细胞内泵出到细胞外，降低细胞内药物浓度而导致肿瘤耐药。这种糖蛋白是由1281个氨基酸组成的两个完全相同的单体构成，每个单体均有6个跨膜区和1个三磷酸腺苷(ATP)结合点。跨膜区作为膜通道有利于药物转运，而ATP结合点与能量供应有关。大量研究证明，P－gP高表达伴随肿瘤患者预后不良，如低缓解率、高复发率、化疗疗效差、生存期短，可作为肿瘤患者预后的评价指标。

细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽转移酶(GST)

GSH过度表达，能与化疗药物的氧化物质结合，从而阻止化疗药物攻击肿瘤细胞，从而产生耐药。GST分α(碱性)、π(酸性)、μ(中性)3类，它可催化GSH与化疗药物的结合。GSH、GST的表达强度与平均生存期有关，表达强度越高，生存期越短。GSH、GST亦可保护细胞对抗放疗的损伤，因而产生对放疗的耐受。

DNA拓扑异构酶(TOPOⅠ、Ⅱ)

DNA拓扑异构酶是一种能催化DNA超螺旋结构局部构型改变的基本核酶，分Ⅰ、Ⅱ类。化疗药物通过该酶与DNA交联形成共价复合物，即可分割复合物，引起DNA断裂，导致肿瘤细胞死亡。DNA拓扑异构酶同时又是许多化疗药物重要的攻击靶点，导致该酶减少或活性下降，使得可分割的复合物减少，肿瘤细胞DNA损害减少，并具有修复力，使肿瘤细胞不因DNA断裂而死亡，从而产生耐药。Kellaer等检测，敏感细胞内TOPOⅡ含量比耐药肿瘤细胞高20倍。

多药耐药相关蛋白(MRP)

MRP也是一种跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜转运中起重要作用。它也是一种ATP依赖泵，能将带负电荷的药物分子逆浓度泵出到细胞外，减少细胞内药物浓度，导致肿瘤耐药的发生。还可通过改变细胞浆及细胞器的pH值，使药物到达作用部位的靶位点时浓度减少，产生肿瘤耐药，并直接参与肿瘤的转移。MRP的表达与细胞周期中S期的变化相关。国外研究人员认为，在获得性MDR产生机制中，MRP的过度表达发生较早，而P－gP表达在后。Filipits等检测了30例大肠癌石蜡组织切片中的MRP表达，证明MRP强阳性表达与肿瘤分期、分化程度及预后无关。国内研究人员也检测了52例人直肠癌组织中的MRP及LRP表达。研究表明，MRP或LRP表达阳性率与肿瘤分期、分化程度无显著相关，MRP表达阳性者术后生存期明显低于阴性者。MRP可能是判断人直肠癌预后的指标之一，对直肠癌患者综合治疗的实施具有指导意义。

肺耐药蛋白(LRP)

LRP引起MDR的机制为：LRP阻止以胞核为效应点的药物转运到胞浆中；将进入胞浆的药物转运到运输囊泡中，隔绝药物作用，并以胞吐的方式排出体外，从而产生耐药。LRP并非只存在于肺部肿瘤中，它广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高。已有的研究表明，LRP在直肠癌组织中的表达与预后无显著相关。