结肠癌的化学预防:路有多远?

大肠癌的化学预防由来已久,药物种类繁多。一些观察性研究发现,规律服用阿司匹林可降低结直肠肿瘤的发生危险,但关于阿司匹林的随机研究结果则不一致。也有观察性研究发现,摄入叶酸饮食可降低结直肠肿瘤发生危险;但另有研究表明,补充叶酸非但不能降低结直肠腺瘤复发危险,反而增加进展期结直肠腺瘤以及结直肠多发腺瘤的复发危险。在2008年1月的Gastroenterology上刊登的两项研究,探讨了阿司匹林和叶酸对结直肠癌的预防效果。

阿司匹林向左,叶酸向右

英国诺丁汉大学研究者进行了一项名为英国结直肠腺瘤预防(ukCAP)的多中心、随机双盲研究,评估了阿司匹林(300mg/d)和补充叶酸(0.5mg/d)对结直肠腺瘤复发的预防作用。该研究采用2×2析因设计。腺瘤≥0.5cm的患者在入组前6个月内接受腺瘤切除,之后每隔4个月随访1次,3年后接受二次结肠镜检查。[Gastroenterology2008,134(1):29]

结果显示,该研究共入组945例患者,其中853例(90.3%)接受了二次结肠镜检查。总体上,22.8%(121/434例)服用阿司匹林的患者腺瘤复发,对照组为28.9%(121/419例,RR=0.79)。共有104例患者发展为进展期结直肠腺瘤,其中41例(9.4%)在阿司匹林组,63例(15.0%)在对照组(RR=0.63)。阿司匹林可使腺瘤复发率降低21%,使进展期腺瘤复发率降低37%,之所以出现这种差异,研究者分析认为,常规结肠镜检使相当一部分小腺瘤漏诊了。令人遗憾的是,补充叶酸对腺瘤复发无预防作用(RR=1.07)。该研究结论是,阿司匹林(300mg/d)可降低结直肠腺瘤复发危险,但叶酸(0.5mg/d)无此作用。

阿司匹林:剂量宜大 时间宜长

另一项由美国哈佛医学院马萨诸塞总医院Chan等进行的前瞻性研究不仅同样肯定了阿司匹林对结直肠癌的预防作用,而且进一步发现了阿司匹林产生预防作用的服用年限以及多大剂量使结直肠癌发生危险降至最低。

研究者于1986年共入组47363名健康男性医疗从业人员(年龄40-75岁),每2年随访1次,随访内容包括阿司匹林的使用情况、其他危险因素、是否诊断为结直肠癌等。2004年时对所有病例记录进行分析。

结果显示,18年共随访761757人年,其中共发生975例结直肠癌,对危险因素进行调整后发现,同不规律服用阿司匹林的男性相比,规律服用(≥2次/周)者发生结直肠癌的相对危险是0.79,但只有在服用至少6~10年后结直肠癌危险才能显著降低(P=0.008),而且停用4年这种益处将消失。此外这种益处似乎与阿司匹林的累计剂量增加有关:如与从未服用过阿司匹林者相比,每周服用0.5~1.5片(325mg/片)阿司匹林者的相对危险为0.94,每周服用2~5片者的相对危险为0.8,每周服用6~14片者的相对危险为0.72,而每周14片以上者的相对危险为0.3(P=0.004)

该研究表明,规律长期服用阿司匹林可降低男性结直肠癌发生危险,前提是,至少持续服用6年,而且每周服用14片以上可最大限度地降低危险,但也须认真考虑长期服用该剂量的潜在危害。[Gastroenterology2008,134(1):21]

未来之路:希望与挑战并存

大约不到10%的结直肠腺瘤进展为结直肠癌的危险最大,被称之为进展期结直肠腺瘤,结直肠癌和进展期结直肠腺瘤均是结直肠筛查的主要目标。亚利桑那癌症中心Lance在对以上两项研究的评论中指出,二十多年来,尽管做了很多努力,但没有一项结直肠癌的化学预防措施真正用于常规临床实践。[Gastroenterology2008,134(1):341]

Lance认为,对于60岁以上筛查正常的人群或存在1~2个可切除的小的管状腺瘤患者,不考虑进行化学预防。今后的化学预防研究应针对那些进展期腺瘤和具有2个以上腺瘤的人群,此外还要考虑其他危险因素如一级亲属患有结直肠癌以及某些生活方式,这些人群可能会从化学预防中获益(图1)。此外还要考虑化学预防的个体化原则,如鸟氨酸脱羧酶启动子区域某单个核苷酸多态性,可增强阿司匹林预防结直肠腺瘤复发的作用。

在结直肠癌化学预防今后的道路上还面临众多挑战,如引入新的化学预防药物,新药老药联合上的创新,以及改进临床试验方法学以便加快评估节奏等。