抗巨细胞病毒药西多福韦

巨细胞病毒（CMV）是严重危害人体健康的病原体，所有年龄段的人群都可感染，尤其是新生儿、器官移植者和免疫功能缺陷者。西多福韦（Cidofovir）是开环核苷酸类似物，能抑制病毒DNA聚合酶，对人CMV有强的抑制作用，对单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）、人类乳头瘤病毒（HPV）等也有很强的活性。

药理作用

本品被细胞吸收后，在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯通过抑制CMV的DNA聚合酶，竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷－5＇－三磷酸酯整合入病毒的DNA，减缓DNA的合成，并使病毒DNA失去稳定性，从而抑制病毒的复制。

药代动力学

在猴肾细胞中，本品的活性代谢物西多福韦二磷酸酯的代谢呈双相性，第一和第二相的消除半衰期分别为24和65小时；另一种代谢物西多福韦单磷酸酯与胆碱的加成物半衰期约为87小时，并可作为西多福韦二磷酸酯的贮存物起作用。

给伴有无症状的CMV感染的HIV阳性男性患者静注本品3或10毫克/千克，一周1次，AUC分别为9.2和24.4毫克/小时/升，终末半衰期分别为4.2和5.9小时，两种剂量的平均血清总清除率每小时约为150毫升/千克。3和10毫克/千克剂量组分别在24及48小时后不能从血浆中测到药物浓度，但其细胞内活性代谢物的半衰期均超过48小时。HIV阳性者分别静注1.0、3.0、5.0、7.5和10毫克/千克的西多福韦，其血药浓度呈双指数下降，总清除半衰期为2.6小时。给药24小时内，剂量的90％以原药形式从尿中排泄。多次给予3.0或10毫克/千克剂量，并不改变药物的药代动力学特性。稳态的分布容积为500毫升/千克，表明药物分布于全身体液。HIV患者口服1.0、3.0或10.0毫克/千克本品，其口服生物利用度小于5.3％；皮下注射1.0或3.0毫克/千克西多福韦的生物利用度可达98％，但在注射部位出现皮下小结和疼痛。

临床研究

100例CD4＋平均计数为6/纳升的AIDS患者和已复发或不能耐受更昔洛韦和膦甲酸治疗的CMV视网膜炎患者，静注两种剂量本品进行随机对照试验。患者一周1次注射5毫克/千克，共两周，其后隔一周注射5毫克/千克（高剂量组）或3毫克/千克（低剂量组），并同时注射丙磺舒4克及两升生理盐水。通过视网膜照相进行评估，两组均能延缓出现新的病损或不使已有的病损加重，而高剂量延缓病情发展的平均时间较低剂量组有显著性差异。

另一组试验，48例AIDS患者和未经治疗的CMV视网膜炎患者随机分为立即治疗组和延迟治疗组。立即治疗组CD4＋平均计数为6/纳升，一周1次静注5毫克/千克，共两周，其后隔一周注射5毫克/千克；延迟治疗组CD4＋平均计数为9/纳升，一旦发展为CMV视网膜炎立即用西多福韦治疗，两个治疗组均同时注射丙磺舒4克和1升生理盐水。结果为，立即治疗组发展为CMV视网膜炎的平均时间为120天，延迟治疗组为22天（P＜0.001）。延迟治疗组在平均时间为19天后开始出现CMV视网膜炎症状的16位患者，经西多福韦治疗后发展为CMV视网膜炎的平均时间为169天（P＝0.002）。

不良反应

患者对本品产生不良反应包括蛋白尿、血清肌酸酐升高、中性白细胞减少、发热和酸中毒。